La mule fait son apparition en France dès le 10ème siècle où la pratique de l'hybridation mulassière est relatée. Toutefois le premier document qui mentionne précisément le baudet du Poitou date du 18ème siècle.
 
Le baudet du Poitou n’était pas utilisé comme animal de bât mais comme reproducteur. On le croisait avec une jument mulassière du Poitou afin d'obtenir une mule (ou un mulet) de qualité exceptionnelle. Ces deux races mulassières sont en effet les plus grandes et leur hybridation produit des mules et mulets considérés comme les plus forts du monde, capables de porter de lourdes charges sur des terrains difficiles.
 
L'industrie mulassière du Poitou atteint son apogée au 19ème siècle avec plus de 18000 mules et mulets mis en vente chaque année dans la région. Mais avec l'industrialisation, la demande en mules diminue considérablement. Seul le marché étranger continue d'offrir des débouchés pour la race, jusqu'à la première guerre mondiale qui met fin aux exportations à l'international. A la fin des années 70, il ne reste que 44 animaux répartis dans une dizaine d'élevage : la race est sur le point de s'éteindre.
 
En 1980, les Haras Nationaux et le Parc Naturel Régional du Marais Poitevin décident de mettre en place un plan de sauvegarde de la race. Les effectifs ont peu à peu été remontés, néanmoins la consanguinité reste élevée.